Da heterogeneidade aos circuitos: biotipos na depressão e na ansiedade

Resumo

A depressão e os transtornos de ansiedade têm sido reconceitualizados como disfunções de circuitos cerebrais de larga escala, superando a visão de entidades homogêneas definidas apenas por sintomas. Esta revisão narrativa integra dois planos complementares: a descrição, circuito a circuito, dos padrões de disfunção, das manifestações sintomáticas e das terapêuticas correspondentes; e a síntese empírica alcançada pelo estudo de Tozzi, Williams e colaboradores (2024), que derivou seis biotipos de circuito em depressão e ansiedade. São discutidos os arcabouços integradores, o modelo de rede tripla (MENON, 2011) e a taxonomia de circuitos (WILLIAMS, 2016); os seis circuitos macroscópicos e suas terapêuticas, da normalização amigdaliana por inibidores seletivos da recaptação de serotonina (GODLEWSKA et al., 2012) à neuromodulação guiada por conectividade (FOX et al., 2012; COLE et al., 2022), às intervenções sobre a recompensa e a anedonia (KRYSTAL et al., 2020) e à guanfacina no biotipo cognitivo (HACK et al., 2025); o contexto histórico e a crise de replicação (DRYSDALE et al., 2017; DINGA et al., 2019); e os desenvolvimentos recentes até 2026. Conclui-se que a abordagem por circuitos oferece um caminho promissor para a psiquiatria de precisão, ainda que persistam desafios de reprodutibilidade, custo e acesso.

Palavras-chave: Circuitos cerebrais. Depressão. Ansiedade. Biotipos. Neuroimagem funcional. Psiquiatria de precisão.

1 Introdução

Por grande parte de sua história, a psiquiatria classificou o sofrimento mental a partir da escuta clínica, cotejando queixas com critérios diagnósticos até chegar a um nome. Esse sistema convive com uma limitação profunda: rótulos como "depressão" e "ansiedade" abrigam populações biologicamente heterogêneas, de modo que pacientes com o mesmo diagnóstico podem exibir disfunções neurais distintas e responder de maneira diferente ao mesmo tratamento. A consequência prática é a terapêutica de tentativa e erro, com 30% a 40% dos pacientes sem remissão após o primeiro antidepressivo.

Uma resposta a esse impasse consiste em reconceitualizar os transtornos do humor e da ansiedade como disfunções de circuitos cerebrais de larga escala. Redes distribuídas que atuam de forma coordenada. Alinhada ao arcabouço Research Domain Criteria (RDoC), essa perspectiva descreve a psicopatologia por sistemas neurobiológicos e não apenas por listas de sintomas. Esta revisão articula três planos frequentemente tratados isoladamente (disfunção de circuito, manifestação sintomática e terapêutica) e culmina no estudo de Tozzi, Williams e colaboradores (2024), tomado como ponto de convergência empírico.

1.1 Aspectos metodológicos

Trata-se de uma revisão narrativa da literatura, modalidade apropriada para descrever e discutir o estado da arte de um tema sob perspectiva teórica e contextual (ROTHER, 2007). Diferentemente da revisão sistemática, a revisão narrativa não adota protocolo rígido de busca e seleção nem avaliação quantitativa das evidências, privilegiando a liberdade interpretativa e a integração de fontes diversas: artigos originais, ensaios clínicos, revisões e documentos de consenso. Para esta síntese foram consultadas publicações indexadas em bases como a PubMed e periódicos de alto impacto em psiquiatria e neurociência, selecionadas por relevância temática e pertinência ao arcabouço dos circuitos cerebrais, com ênfase nos marcos conceituais e nos desenvolvimentos recentes do período de 2004 a 2026. Reconhecem-se, como limitações inerentes ao método, a ausência de protocolo replicável e a possibilidade de viés de seleção, o que recomenda cautela na generalização das conclusões.

2 Arcabouços integradores: rede tripla e taxonomia de circuitos

2.1 O modelo de rede tripla

Menon (2011) propôs o modelo de rede tripla, segundo o qual boa parte da psicopatologia decorre da interação anômala entre três redes centrais: a rede de modo padrão (DMN), do pensamento autorreferente; a rede executiva central (CEN), do controle cognitivo, ancorada no córtex pré-frontal dorsolateral; e a rede de saliência (SN), da ínsula anterior e do cingulado anterior dorsal, que detecta estímulos relevantes e alterna entre a DMN e a CEN. Na depressão observam-se conectividade aumentada na DMN, redução da conectividade DMN–CEN e falha do chaveamento da saliência.

2.2 A taxonomia de circuitos de Williams

Williams (2016) estendeu essa lógica à depressão e à ansiedade, propondo que ao menos seis circuitos macroscópicos (modo padrão, saliência, afeto negativo, afeto positivo (recompensa), atenção e controle cognitivo) organizariam a disfunção de modo transdiagnóstico, cada perfil correspondendo a dimensões sintomáticas nomeáveis: ruminação, evitação ansiosa, disregulação de ameaça, viés negativo, anedonia e descontrole cognitivo. Estudos subsequentes confirmaram, de forma transdiagnóstica, a associação entre agrupamentos sintomáticos e padrões de cérebro, comportamento e função diária (GRISANZIO et al., 2018).

3 Os circuitos, suas manifestações sintomáticas e terapêuticas

3.1 Modo padrão e a ruminação

A DMN reúne o córtex pré-frontal medial, o cingulado posterior e o giro angular, sendo ativada quando a mente se volta para si mesma. Na depressão tende à hiperconectividade, sobretudo entre pré-frontal medial e cingulado posterior, o que se correlaciona com a ruminação (SHELINE et al., 2009; HAMILTON et al., 2015). Achado central é o acoplamento anômalo da DMN ao cingulado anterior subgenual (sgACC), que confere ao motor narrativo do eu um filtro emocional negativo persistente (GREICIUS et al., 2007). Terapeuticamente, intervenções eficazes reduzem o acoplamento DMN–sgACC e restauram a alternância entre foco interno e externo.

3.2 Saliência, interocepção e arousal ansioso

A rede de saliência, na ínsula anterior e no cingulado anterior dorsal, integra estímulos salientes e sinais interoceptivos para orientar o comportamento (SEELEY et al., 2007). Sua disfunção associa-se ao arousal ansioso e à tensão, com superinterpretação de sinais corporais benignos como ameaça. A atividade do cingulado anterior rostral antes do tratamento é um dos preditores mais replicados de resposta a antidepressivos (PIZZAGALLI, 2011).

3.3 Atenção e executivo central: o descontrole cognitivo

A rede frontoparietal, ancorada no córtex pré-frontal dorsolateral, sustenta a atenção dirigida a metas. A hipoatividade do DLPFC esquerdo é um dos achados mais replicados da neuroimagem da depressão e correlaciona-se com lentificação e descontrole cognitivo, sendo o alvo primário da estimulação magnética transcraniana, com resposta de 50% a 60% em depressão resistente.

3.4 Afeto negativo: amígdala, viés e disregulação

O circuito de afeto negativo articula a amígdala a regiões pré-frontais reguladoras. Na depressão e na ansiedade há hiperatividade amigdaliana à ameaça com recrutamento pré-frontal insuficiente, substrato do viés negativo e da disregulação de ameaça (HARMER et al., 2006). Os inibidores seletivos da recaptação de serotonina reduzem essa hiperatividade em poucos dias, antes da melhora do humor (GODLEWSKA et al., 2012), e a reavaliação cognitiva, treinada em psicoterapia, atua sobre o mesmo eixo pré-frontal–amígdala.

3.5 Afeto positivo e a anedonia

O circuito de recompensa, no estriado ventral e no pré-frontal ventromedial, alimentado por dopamina mesolímbica, sustenta antecipação, motivação e aprendizado do prazer. Sua disfunção, ativação estriatal ventral embotada, é o substrato da anedonia, que envolve o querer, o gostar e o aprender (TREADWAY; ZALD, 2011). Como responde mal aos ISRS, desenvolveram-se estratégias dirigidas ao circuito: a cetamina, antagonista NMDA, produz efeito anti-anedônico rápido por sinaptogênese e remodelação glutamatérgica (ZARATE et al., 2006; DUMAN; AGHAJANIAN, 2012); o antagonismo kappa-opioide alivia a anedonia normalizando a dopamina estriatal (KRYSTAL et al., 2020).

3.6 Controle cognitivo e o biotipo cognitivo

O controle cognitivo, sondado por tarefas de inibição como o Go/No-Go e sustentado por DLPFC e cingulado anterior dorsal, define, quando disfuncional, o biotipo cognitivo, marcado por prejuízo executivo e refratariedade aos serotoninérgicos. A guanfacina, agonista alfa-2A-adrenérgico que fortalece a função pré-frontal, alcançou resposta clínica de aproximadamente 76,5% nesse subgrupo prospectivamente identificado (HACK et al., 2025).

4 A integração empírica: o estudo de Tozzi et al. (2024)

4.1 Dados e medição

O estudo reuniu ressonância magnética funcional em repouso e evocada por tarefa de 801 pacientes sem tratamento e de 250 randomizados a farmacoterapia ou terapia comportamental, cruzando as fronteiras diagnósticas de depressão, ansiedade generalizada, pânico, ansiedade social, transtorno obsessivo-compulsivo e estresse pós-traumático (TOZZI et al., 2024). Cada função de circuito foi expressa em desvios-padrão em relação a uma amostra saudável, garantindo interpretabilidade e reduzindo o risco de sobreajuste.

4.2 Os seis biotipos e a predição de resposta

A clusterização produziu seis biotipos, definidos por hiperconectividade de modo padrão, saliência e atenção; hipoconectividade de atenção; hiperatividade de afeto negativo e positivo, com anedonia e ruminação; hiperatividade de controle cognitivo; perda de conectividade a ameaças com hipoatividade de controle cognitivo; e ausência de disfunção proeminente. De forma decisiva, três biotipos apresentaram resposta diferencial: hiperconectividade de modo padrão respondeu melhor à terapia comportamental; hipoconectividade de atenção, pior a essa terapia; e os perfis de afeto e de controle cognitivo, melhor à venlafaxina (TOZZI et al., 2024).

5 Contexto histórico e crise de replicação

O estudo pioneiro de Drysdale et al. (2017) propusera quatro biotipos com resposta diferencial à estimulação magnética transcraniana, mas Dinga et al. (2019) não conseguiram replicá-los, encontrando uma distribuição contínua em vez de agrupamentos discretos, episódio que expôs os riscos de sobreajuste e a fragilidade da reprodutibilidade em neuroimagem. O desenho de 2024, com poucas características escolhidas por teoria, pontuações interpretáveis e replicação em dados retidos, foi concebido para resistir a essa crítica.

6 Desenvolvimentos recentes (2024 a 2026)

O biotipo cognitivo tornou-se alvo farmacológico com o ensaio da guanfacina (HACK et al., 2025), prova de conceito de que se pode selecionar o paciente pelo circuito e combiná-lo a um mecanismo. Em 2026, Williams, Foland-Ross e Wintermark lançaram, com a Nature Mental Health, uma Comissão internacional de Saúde Mental de Precisão voltada a redefinir o diagnóstico e o tratamento com base na função de circuito. O campo converge, ademais, na padronização multicêntrica da neuroimagem, na neuromodulação individualizada e em abordagens computacionais como a modelagem normativa.

7 Terapêuticas dirigidas a circuitos: síntese

A eficácia da estimulação magnética transcraniana relaciona-se ao grau de anticorrelação entre o alvo no DLPFC e o cingulado subgenual (FOX et al., 2012), princípio sobre o qual a Stanford Neuromodulation Therapy individualiza o alvo e emprega protocolo acelerado, com elevadas taxas de remissão (COLE et al., 2022). A farmacoterapia organiza-se pela correspondência mecanismo–circuito: ISRS sobre a ameaça (GODLEWSKA et al., 2012); venlafaxina em biotipos específicos (TOZZI et al., 2024); cetamina e antagonistas kappa sobre a recompensa (KRYSTAL et al., 2020); guanfacina sobre o controle cognitivo (HACK et al., 2025). A psicoterapia, por sua vez, modula vias córtico-límbicas, com efeitos sobre pré-frontal, cingulado e amígdala (GOLDAPPLE et al., 2004).

8 Limitações e direções futuras

Persistem desafios: a reprodutibilidade dos biomarcadores é limitada por efeitos modestos e falhas de replicação, exigindo validação prospectiva multicêntrica; a sobreposição entre circuitos dificulta atribuições causais; e há barreiras de custo e acesso, dado que a ressonância padronizada se concentra em centros acadêmicos. Direções promissoras incluem a padronização entre serviços, os sistemas adaptativos em malha fechada e a integração de dados multiômicos e inflamatórios aos marcadores de circuito.

9 Considerações finais

A leitura da depressão e da ansiedade como disfunções de circuitos oferece uma gramática comum que articula neurobiologia, sintoma e tratamento. Cada circuito corresponde a manifestações reconhecíveis e a alvos terapêuticos identificáveis, da estimulação guiada por conectividade à farmacologia dirigida ao mecanismo e à psicoterapia que remodela vias fronto-límbicas. O estudo de Tozzi, Williams e colaboradores (2024) e seus desdobramentos materializam esse programa, transformando a proposição de que a biologia de cada depressão deveria orientar seu tratamento em hipótese testável e crescentemente testada. Se essa promessa alcançará a clínica cotidiana é a questão que a próxima década deverá responder.

Referências

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