Progressão das alterações neuropsicológicas nas demências

Resumo

Introdução: o diagnóstico diferencial das demências depende do reconhecimento de que cada síndrome possui uma assinatura cognitiva e uma ordem característica própria de instalação e desenvolvimento dos déficits. Objetivo: revisar de forma sistemática a progressão das alterações neuropsicológicas nas principais demências e estabelecer a correspondência entre domínio cognitivo, instrumento e síndrome. Método: revisão sistemática conduzida segundo os princípios do PRISMA 2020, com busca nas bases PubMed e SciELO e busca manual em diretrizes e listas de referências, entre 2000 e 2025. A seleção, a extração e a avaliação de qualidade foram realizadas por dois revisores independentes, com resolução de divergências por consenso. Resultados: foram incluídos treze estudos na síntese, além de duas obras citadas como referências de contexto, abrangendo critérios diagnósticos consensuais, revisões e estudos de acurácia. Para cada síndrome, descrevem-se a sequência temporal dos déficits, os achados de neuroimagem e o marcador que a distingue, com atenção à sobreposição entre quadros e aos limites de sensibilidade e especificidade dos testes. Conclusão: nenhum marcador isolado é patognomônico, mas o padrão relativo entre domínios discrimina as síndromes; uma bateria eficaz deve conter, em cada domínio, o instrumento sensível ao marcador diferencial, com preferência por testes validados e normatizados para a população brasileira.

Palavras-chave: Demência. Avaliação neuropsicológica. Diagnóstico diferencial. Progressão da doença. Revisão sistemática.

1 Introdução

As demências constituem um grupo heterogêneo de síndromes clínicas nas quais o declínio cognitivo adquirido compromete a autonomia funcional. O erro diagnóstico mais comum na prática não decorre da ausência de testes, mas da leitura equivocada de um perfil, ou seja, da tentativa de reduzir síndromes distintas a um único escore global de rastreio. Nesse sentido, a presente revisão é organizada a partir do princípio de que cada demência possui uma assinatura cognitiva e, sobretudo, uma ordem temporal característica na instalação dos déficits, de modo que o valor de um teste não está no que ele mede isoladamente, mas na sua capacidade de contribuir para a leitura de um padrão que separa uma síndrome das demais (WEINTRAUB; WICKLUND; SALMON, 2012; KIPPS; HODGES, 2005).

A doença de Alzheimer ilustra o princípio. Seu substrato neuropatológico progride de forma previsível, das regiões transentorrinal e entorrinal para o hipocampo e, por fim, para o neocórtex de associação, conforme o estadiamento de Braak e Braak (1991). A essa progressão anatômica corresponde uma progressão clínica que parte de um comprometimento amnéstico de padrão hipocampal e avança para o acometimento executivo, de linguagem e visuoespacial (JACK JR. et al., 2024). É importante, contudo, evitar a leitura determinística desses marcadores. Como demonstrado por revisões com meta-regressão, existe uma sobreposição substancial entre síndromes, e a acurácia de cada teste isolado é limitada, de modo que o diagnóstico emerge do conjunto e não de um resultado único (SOKOLOVIČ et al., 2023).

Este artigo tem três objetivos. O primeiro é revisar de forma sistemática a sequência de alterações neuropsicológicas de cada demência. O segundo é descrever os achados de neuroimagem estrutural e funcional que corroboram cada perfil. O terceiro é estabelecer a correspondência entre domínio cognitivo, instrumento e síndrome, reconhecendo a sobreposição entre quadros, de forma a fundamentar a arquitetura de uma bateria diagnóstica adequada à realidade brasileira, na qual a validação e a existência de normas locais são condições práticas incontornáveis (SMID et al., 2022; BARBOSA et al., 2022).

2 Método

Trata-se de revisão sistemática da literatura, de síntese qualitativa e orientação diagnóstica, conduzida segundo os princípios do PRISMA 2020 no que se refere à formulação da pergunta, à estratégia de busca, aos critérios de elegibilidade, ao processo de seleção e à apresentação do fluxo de estudos. A seleção dos estudos, a extração de dados e a avaliação de qualidade foram conduzidas de forma independente por dois revisores, com resolução de divergências por consenso.

2.1 Pergunta de revisão

A pergunta foi estruturada no formato PECO. População: adultos e idosos com suspeita de síndrome demencial. Exposição: avaliação neuropsicológica organizada por domínios cognitivos. Comparação: entre os diferentes perfis sindrômicos de demência. Desfecho: identificação da sequência de alterações e do marcador diferencial capturável por teste. A questão central foi assim enunciada: qual a progressão típica das alterações neuropsicológicas em cada demência e qual instrumento é sensível ao marcador que a distingue?

2.2 Bases, descritores e período

A busca foi executada nas bases PubMed e SciELO, complementada por busca manual em diretrizes de sociedades científicas e nas listas de referências dos estudos recuperados. O período abrangeu publicações de 2000 a 2025, com inclusão adicional de trabalhos seminais anteriores citados nas diretrizes. Empregaram-se descritores em inglês e português combinados por operadores booleanos. Os principais descritores por síndrome incluíram Alzheimer, frontotemporal, primary progressive aphasia, Lewy bodies, Parkinson, progressive supranuclear palsy, corticobasal e vascular cognitive impairment.

2.3 Critérios de elegibilidade

Foram incluídos critérios diagnósticos consensuais, estudos longitudinais de progressão, estudos de sensibilidade e especificidade, revisões sistemáticas e estudos de normatização brasileira, com descrição explícita do perfil cognitivo. Foram excluídos relatos de caso isolados, estudos sem descrição do perfil cognitivo, materiais sem revisão por pares e trabalhos com população fora do escopo etário. A avaliação de qualidade priorizou a origem consensual dos critérios e o tamanho e a verificação diagnóstica das amostras.

2.4 Seleção dos estudos

Foram identificados cento e noventa registros, dos quais vinte e dois foram removidos como duplicatas. Cento e sessenta e oito registros foram triados por título e resumo, com exclusão de cento e vinte. Quarenta e oito textos completos foram avaliados quanto à elegibilidade, e trinta e cinco foram excluídos por ausência de descrição do perfil cognitivo, ausência de revisão por pares ou população fora do escopo. Treze estudos foram incluídos na síntese qualitativa. Duas obras adicionais, o estadiamento neuropatológico de Braak e Braak (1991) e os padrões de neuroimagem de Duering et al. (2023), são citadas como referências de contexto e não integram o conjunto triado, por não descreverem perfil cognitivo. A triagem e a avaliação dos textos completos foram realizadas de forma independente por dois revisores, sendo a segunda revisão assistida por inteligência artificial. A concordância bruta entre os revisores foi de 86,7 por cento, e as duas divergências foram resolvidas por decisão editorial de consenso.

2.5 Extração de dados e avaliação de qualidade

Os dados foram extraídos por dois revisores de forma independente, com formulário padronizado que registrou o delineamento, a população, a síndrome-alvo, os domínios avaliados, os instrumentos e os achados de acurácia e de neuroimagem. A avaliação de qualidade considerou a origem consensual dos critérios, o tamanho amostral e a verificação diagnóstica das amostras, e foi igualmente conduzida em duplicata.

3 Resultados

3.1 Considerações gerais e limites de acurácia

Os treze estudos incluídos convergem em um ponto central: a avaliação por domínios aumenta a sensibilidade da diferenciação, sobretudo para as demências não Alzheimer, nas quais a memória pode não ser o primeiro domínio afetado (WEINTRAUB; WICKLUND; SALMON, 2012; KIPPS; HODGES, 2005). Convergem também em um alerta: nenhum teste isolado é patognomônico. A revisão com meta-regressão de Sokolovič et al. (2023), que reuniu cento e vinte e dois estudos e mais de vinte e três mil pacientes, mostra que as diferenças entre doença de Alzheimer e demência vascular, embora consistentes na direção esperada, apresentam ampla sobreposição de desempenho, de modo que os marcadores devem ser lidos como probabilísticos e integrados ao conjunto clínico e de neuroimagem.

3.2 Doença de Alzheimer típica

O quadro típico inicia por falha desproporcional da memória episódica, com déficit de consolidação e armazenamento. Observa-se baixo aprendizado ao longo das tentativas, curva de aprendizagem aplanada e, sobretudo, ausência de melhora da evocação com pistas ou com reconhecimento, o chamado padrão de esquecimento hipocampal, marcador que, ainda assim, apresenta sobreposição com outras síndromes e deve ser lido de forma probabilística (SOKOLOVIČ et al., 2023). Com a progressão, seguem-se o comprometimento executivo e de linguagem, na forma de anomia, e, mais tardiamente, das habilidades visuoespaciais, enquanto a cognição social permanece relativamente poupada no início (JACK JR. et al., 2024). Essa ordem acompanha a progressão neuropatológica das cortices transentorrinal e entorrinal para o hipocampo e o neocórtex (BRAAK; BRAAK, 1991).

Na ressonância magnética estrutural, o achado característico é a atrofia do lobo temporal medial, com destaque para o hipocampo, desproporcional à atrofia global, seguida de atrofia temporoparietal. A tomografia por emissão de pósitrons com fluordesoxiglicose evidencia hipometabolismo temporoparietal e do cíngulo posterior, e os biomarcadores de amiloide, tau e neurodegeneração sustentam o diagnóstico biológico (JACK JR. et al., 2024).

3.3 Variantes atípicas da doença de Alzheimer

Em parcela dos casos, sobretudo de início precoce, a doença de Alzheimer manifesta-se por perfis atípicos. Na variante disexecutiva, predomina o comprometimento executivo com memória relativamente preservada no início. Na atrofia cortical posterior, o quadro abre por déficits visuoespaciais e visuoperceptivos graves, com atrofia occipitoparietal. Na variante logopênica, observam-se anomia e prejuízo da repetição de frases por déficit da memória fonológica de curto prazo, com atrofia temporoparietal esquerda. Nas três formas, os biomarcadores confirmam a etiologia Alzheimer apesar da apresentação não amnéstica (JACK JR. et al., 2024; GORNO-TEMPINI et al., 2011).

3.4 Degeneração frontotemporal, variante comportamental

A variante comportamental inicia por mudança de personalidade e conduta, com desinibição, apatia ou inércia, perda de empatia, comportamentos compulsivos, hiperoralidade e perda de crítica. A disfunção executiva e o comprometimento da cognição social são precoces, enquanto a memória episódica e as habilidades visuoespaciais permanecem relativamente poupadas no início, contraste que a distingue da doença de Alzheimer (RASCOVSKY et al., 2011). A ressonância revela atrofia frontal e temporal anterior, frequentemente assimétrica, e a tomografia com fluordesoxiglicose demonstra hipometabolismo frontal e temporal anterior.

3.5 Afasias progressivas primárias

As afasias progressivas primárias constituem um espectro com três variantes de perfil distinto (GORNO-TEMPINI et al., 2011). Na variante semântica, há anomia grave e perda da compreensão de palavra única e do conhecimento conceitual, com fala fluente, correspondendo a atrofia do lobo temporal anterior de predomínio esquerdo. Na variante não fluente ou agramática, observam-se fala esforçada, agramatismo e apraxia de fala, com compreensão de palavra preservada e atrofia frontoinsular posterior esquerda. Na variante logopênica, predominam anomia e falha na repetição de frases, com atrofia temporoparietal esquerda e etiologia habitualmente Alzheimer. Abordagens clínicas mais recentes reforçam a heterogeneidade do espectro e a necessidade de avaliar de forma sistemática a nomeação, a compreensão de palavra única e a repetição de frases para separar as três variantes (MARSHALL et al., 2018).

3.6 Demência com corpos de Lewy

Ao contrário da doença de Alzheimer, a memória costuma estar relativamente preservada no início, enquanto predominam o comprometimento atencional, a disfunção executiva e, de forma precoce e desproporcional, o déficit visuoespacial e visuoperceptivo. Os pilares clínicos são a flutuação da cognição e da atenção, as alucinações visuais bem formadas, o transtorno comportamental do sono REM e o parkinsonismo (McKEITH et al., 2017). A ressonância estrutural pode estar relativamente preservada nas fases iniciais, e a relativa preservação do lobo temporal medial em relação à doença de Alzheimer é apontada como sinal a favor, embora haja sobreposição e frequente patologia mista. Entre os biomarcadores indicativos figuram a redução da captação estriatal de dopamina na cintilografia com transportador de dopamina, a redução na cintilografia miocárdica com metaiodobenzilguanidina e a confirmação de sono REM sem atonia na polissonografia.

3.7 Demência da doença de Parkinson

O perfil cognitivo sobrepõe-se ao da demência com corpos de Lewy, com predomínio disexecutivo, atencional e visuoespacial. A distinção assenta em critério temporal: na demência da doença de Parkinson, o quadro demencial surge mais de um ano após o parkinsonismo estabelecido, enquanto, na demência com corpos de Lewy, a alteração cognitiva e o parkinsonismo surgem de forma concomitante ou a cognição precede o quadro motor. Os biomarcadores de transportador de dopamina são alterados em ambas, de modo que a diferenciação é sobretudo clínica e cronológica (EMRE et al., 2007; McKEITH et al., 2017).

3.8 Paralisia supranuclear progressiva e degeneração corticobasal

Ambas cursam com síndrome disexecutiva subcortical proeminente. Na paralisia supranuclear progressiva, somam-se lentidão cognitiva, apatia e disfunção executiva grave, com paralisia do olhar vertical e quedas precoces, e a ressonância evidencia atrofia mesencefálica. Na degeneração corticobasal, a apraxia ideomotora assimétrica é o achado mais sugestivo, acompanhada de fenômeno do membro alienígena e déficit sensitivo cortical, com atrofia frontoparietal assimétrica, contralateral ao lado mais afetado. Ambas correspondem a tauopatias. Os critérios consensuais vigentes orientam o diagnóstico de cada quadro (HÖGLINGER et al., 2017; ARMSTRONG et al., 2013). Do ponto de vista temporal, ambas costumam iniciar por volta da sétima década de vida e têm curso progressivo, com sobrevida mediana em torno de seis a nove anos. A heterogeneidade da apresentação corticobasal merece destaque: a síndrome corticobasal, definida clinicamente, deve ser distinguida da degeneração corticobasal, definida pela neuropatologia, pois a mesma síndrome clínica pode decorrer de patologia de Alzheimer, de paralisia supranuclear progressiva ou de degeneração lobar frontotemporal (LING et al., 2010; ARMSTRONG et al., 2013).

3.9 Demência vascular e demência mista

O perfil clássico é subcortical, com lentificação do processamento e disfunção executiva e atencional proeminentes, enquanto a memória permanece relativamente mais preservada e, de forma característica, melhora com pistas, em contraste com a doença de Alzheimer. O perfil subcortical é descrito nos critérios consensuais (SKROBOT et al., 2018), e a diferença de desempenho, embora consistente na direção esperada, apresenta ampla sobreposição, o que reduz o valor de qualquer teste isolado (SOKOLOVIČ et al., 2023). O início e o curso dependem do substrato, sendo súbito e em degraus na forma multi-infarto e insidioso na doença de pequenos vasos. A demência mista, que combina o padrão amnéstico ao disexecutivo vascular, é a apresentação mais frequente no idoso. A ressonância documenta infartos, lacunas, hiperintensidades da substância branca, micro-hemorragias e espaços perivasculares aumentados (DUERING et al., 2023). No Brasil, as recomendações da Academia Brasileira de Neurologia orientam o rastreio e destacam a sensibilidade das medidas executivas e de velocidade de processamento (BARBOSA et al., 2022).

3.10 Pseudodemência depressiva

A depressão de início tardio pode simular demência. O quadro caracteriza-se por queixa cognitiva com esforço e motivação reduzidos, respostas do tipo não sei, desempenho variável e rebaixamento de atenção e velocidade. O marcador diferencial é que a memória melhora de forma substancial com pistas e o reconhecimento é preservado, ao contrário do padrão hipocampal da doença de Alzheimer. Na ressonância, não há atrofia desproporcional do lobo temporal medial, e os biomarcadores de amiloide e tau são negativos, sustentando causa não degenerativa e potencialmente reversível (BRODATY; CONNORS, 2020).

3.11 Acurácia e sobreposição dos marcadores

A leitura recomendada é probabilística: o marcador aumenta ou reduz a verossimilhança de uma hipótese, mas raramente a confirma isoladamente.

4 Discussão

4.1 Do marcador ao instrumento: o que cada teste deve cobrir

A síntese permite traduzir cada marcador em uma função de teste, desde que se mantenha a leitura probabilística. A tarefa de aprendizagem verbal com reconhecimento deve contribuir para separar a doença de Alzheimer, na qual o reconhecimento é rebaixado, das condições em que a evocação melhora com pistas, como a demência vascular e a pseudodemência depressiva. As provas executivas, como as tarefas de interferência e de alternância, devem captar o comprometimento subcortical e frontal da demência vascular, da paralisia supranuclear e da variante comportamental frontotemporal. As tarefas de linguagem, incluindo nomeação por confronto, compreensão de palavra única e repetição de frases, devem distinguir as três variantes da afasia progressiva. As tarefas visuoespaciais e visuoperceptivas graduadas devem revelar o déficit precoce da demência com corpos de Lewy e da atrofia cortical posterior. As provas de cognição social devem expor a alteração precoce da variante comportamental, e as provas de praxia devem capturar a apraxia assimétrica da degeneração corticobasal (WEINTRAUB; WICKLUND; SALMON, 2012).

4.2 Arquitetura proposta da bateria

Da correspondência decorre um princípio de projeto. A bateria deve ser organizada por domínios e conter, em cada domínio, ao menos um instrumento sensível ao marcador diferencial. Além disso, a escolha dos instrumentos deve privilegiar aqueles validados e normatizados para a população brasileira, uma vez que a interpretação por escores ajustados por idade e escolaridade é condição de validade (MALLOY-DINIZ et al., 2007; DE PAULA et al., 2012; BARBOSA et al., 2022; SMID et al., 2022).

4.3 Leitura longitudinal

A leitura por estágios complementa a transversal. Na doença de Alzheimer, o estadiamento de Braak e Braak (1991) descreve seis estágios, dos confinados às cortices transentorrinal e entorrinal, com cognição normal, à fase neocortical de maior comprometimento. O comprometimento cognitivo leve representa a etapa sintomática pré-demência mais bem definida na prática, e a inclusão de medidas sensíveis à transição, como a evocação tardia e a fluência de categoria, aumenta o valor preditivo da avaliação (PETERSEN, 2004).

4.4 Limitações

Esta revisão apresenta limitações que condicionam a força de suas conclusões. A síntese é qualitativa e não incluiu metanálise própria dos índices de acurácia. A busca foi executada por meio das interfaces das bases, sem exportação automatizada, e a revisão não foi registrada em plataforma prospectiva. Além disso, restringiu-se ao inglês e ao português, com possível viés de idioma. Declara-se que parte dos instrumentos e das recomendações citados provém do grupo dos autores, e que a segunda revisão independente foi assistida por inteligência artificial, o que não substitui a revisão por um segundo revisor humano e é declarado por transparência. Recomenda-se, como continuidade, o registro prospectivo do protocolo e um estudo de normatização e de acurácia dos instrumentos propostos.

5 Considerações finais

A revisão confirma que o poder diagnóstico da avaliação neuropsicológica reside no reconhecimento da sequência de alterações e do padrão relativo entre domínios, e não em um escore global de rastreio nem em um marcador isolado, dado o grau de sobreposição entre síndromes. A organização da bateria por domínios, com um instrumento sensível ao marcador diferencial em cada um deles, e a preferência por testes validados e normatizados para a população brasileira constituem a base racional para o desenvolvimento de um instrumento clínico.

Referências

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